Antimuffa rispetto alla profilassi con fluconazolo per prevenire malattie fungine invasive in pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia o trapianto di cellule staminali ematopoietiche: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati controllati | diario britannico del cancro

Antimuffa rispetto alla profilassi con fluconazolo per prevenire malattie fungine invasive in pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia o trapianto di cellule staminali ematopoietiche: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati controllati | diario britannico del cancro

Anonim

Soggetti

  • Agenti antifungini
  • Trapianto di cellule
  • Chemioterapia
  • Infezione da funghi

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Sfondo:

Gli obiettivi erano di confrontare la profilassi sistemica con muffa attiva e fluconazolo nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia o trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

metodi:

Abbiamo cercato OVID MEDLINE e Cochrane Central Register of Controlled Trials (1948-agosto 2011) ed EMBASE (1980-agosto 2011). Sono stati inclusi studi randomizzati e controllati di profilassi antimuffa vs fluconazolo in pazienti con carcinoma o HSCT. L'outcome primario era la comprovata / probabile infezione fungina invasiva (IFI). L'analisi è stata completata calcolando i rischi relativi (RR) utilizzando un modello a effetti casuali e il metodo Mantel-Haenszel.

risultati:

Da 984 articoli recensiti, 20 sono stati inclusi in questa recensione. La muffa attiva rispetto alla profilassi con fluconazolo ha ridotto significativamente il numero di IFI comprovate / probabili (RR 0, 71, IC 95% da 0, 52 a 0, 98; P = 0, 03). La profilassi attiva dalla muffa ha anche ridotto il rischio di aspergillosi invasiva (IA; RR 0, 53, intervallo di confidenza al 95% (CI) 0, 37-0, 75; P = 0, 0004) e mortalità correlata all'IFI (RR 0, 67, IC al 95% 0, 47-0, 96; P = 0, 03) ma è anche associato ad un aumentato rischio di eventi avversi (eventi avversi) che portano alla sospensione antifungina (RR 1, 95, IC 95% 1, 24-3, 07; P = 0, 004). Non vi è stata alcuna riduzione della mortalità complessiva (RR 1, 0; IC 95% 0, 88-1, 13; P = 0, 96).

Conclusione:

La muffa attiva rispetto alla profilassi con fluconazolo riduce significativamente la mortalità IFI, IA e IFI comprovata / probabile in pazienti affetti da cancro sottoposti a chemioterapia o HSCT, ma aumenta l'AE e non influisce sulla mortalità complessiva. (Registrazione PROSPERO: CRD420111174)

Principale

I pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia intensiva o sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) hanno un aumentato rischio di infezioni fungine invasive (IFI); sia lieviti che muffe contribuiscono all'IFI in queste popolazioni (Mahfouz e Anaissie, 2003). Le IFI sono associate a notevole morbilità e mortalità. Sebbene l'aspergillosi invasiva (IA) sia diminuita negli ultimi anni (Pagano et al, 2010), la mortalità rimane inaccettabilmente elevata. Di conseguenza, l'accento è stato posto sulla prevenzione dell'IFI usando strategie profilattiche.

Le scelte per la profilassi antifungina sistemica includono fluconazolo e agenti con attività contro le muffe. Il fluconazolo è economico e in generale ben tollerato. Tuttavia, manca di attività contro gli stampi, in particolare contro Aspergillu spp. Al contrario, i più recenti azoli ad ampio spettro come voriconazolo e posaconazolo, echinocandine come caspofungin e micafungin e amfotericin hanno una copertura che si estende a lieviti e muffe. Tuttavia, ciascuno di questi agenti può avere aspetti negativi specifici tra cui tossicità, potenziale interazione farmacologica e costi considerevoli.

Precedenti studi randomizzati hanno mostrato i benefici della profilassi con fluconazolo rispetto al placebo in pazienti sottoposti a chemioterapia e sottoposti a HSCT (Goodman et al, 1992; Slavin et al, 1995; Rotstein et al, 1999). Tuttavia, studi individuali che hanno confrontato la profilassi della muffa attiva con il fluconazolo hanno prodotto risultati incoerenti con la maggior parte degli studi che non hanno mostrato una riduzione dell'IFI comprovata o probabile (Wingard et al, 2010). Di conseguenza, ci sono raccomandazioni contrastanti per la profilassi antifungina dalle linee guida pubblicate (Cornely et al, 2009; Freifeld et al, 2011), che ha portato a una variabilità nella pratica clinica (Lehrnbecher et al, 2009).

Sebbene ci siano molti studi randomizzati che hanno valutato l'efficacia della profilassi antifungina, la maggior parte è stata sottodimensionata per rilevare una differenza significativa nell'incidenza di IFI comprovata o probabile o mortalità per tutte le cause. Abbiamo ipotizzato che l'inclusione di tutti gli studi disponibili che mettessero a confronto la profilassi con muffa attiva e fluconazolo migliorerebbe la capacità di determinare se gli agenti muffa-attivi sono associati a un numero inferiore di IFI comprovate o probabili e se questi agenti sono associati a un beneficio di sopravvivenza. L'obiettivo principale di questa revisione era determinare se la profilassi attiva dalla muffa riduce l'incidenza di IFI comprovata o probabile, rispetto al fluconazolo. Gli obiettivi secondari erano determinare se le strategie profilattiche muffa-attive, rispetto al fluconazolo, sono associate a una riduzione di: (1) incidenza di IA; (2) eventi avversi (AE) che richiedono l'interruzione o la modifica della profilassi antifungina; (3) numero di decessi correlati a IFI e IA; e (4) mortalità per qualsiasi causa.

metodi

La segnalazione di questa meta-analisi segue le raccomandazioni della dichiarazione PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyzes) (Moher et al, 2009). I metodi di analisi e i criteri di inclusione sono stati specificati in anticipo e registrati nel registro PROSPERO delle revisioni sistematiche (Ethier, 2011).

Criteri di ammissibilità

Sono stati ammessi studi randomizzati controllati che hanno confrontato la profilassi sistemica attiva con la profilassi con fluconazolo. Uno qualsiasi dei seguenti agenti attivi della muffa sono stati inclusi purché somministrati per via sistemica: amfotericina B (formulazioni convenzionali e lipidiche), caspofungin, micafungin, anidulafungin, posaconazole, itraconazole, voriconazole o ketoconazole. I criteri di inclusione erano: (1) randomizzazione tra profilassi sistemica attiva da muffa e fluconazolo; e (2) pazienti di qualsiasi età sottoposti a chemioterapia per cancro o sottoposti a HSCT. Abbiamo escluso (1) studi in cui è stato somministrato più di un agente antifungino profilattico sistemico in uno dei bracci dello studio; (2) studi che non hanno riportato alcun risultato primario o secondario; e (3) studi di terapia preventiva o empirica o trattamento antifungino. Non c'erano restrizioni per lingua o per stato della pubblicazione.

Fonti di informazione e dettagli di ricerca

Abbiamo effettuato una ricerca elettronica di OVID MEDLINE (dal 1948 ad agosto 2011), EMBASE (dal 1980 ad agosto 2011) e The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; fino al terzo trimestre del 2011). Le ricerche sono state aggiornate l'ultima volta il 24 agosto 2011. Abbiamo anche esaminato gli elenchi di riferimento di articoli e recensioni pertinenti, nonché gli studi registrati sul sito Web ClinicalTrials.gov. Abbiamo cercato gli atti della conferenza dal 2005 al 2011 utilizzando la Web of Science (versione 4.10) e gli abstract presentati negli ultimi 2 anni in occasione delle riunioni annuali dell'American Society of Hematology e dell'American Society of Clinical Oncology.

Abbiamo usato i seguenti termini di ricerca sia in forma indicizzata che testuale per cercare in tutti i database: fluconazolo, Aspergillus o micosi, prevenzione o profilassi, neoplasia o SCT o neutropenia, con limiti appropriati per identificare studi randomizzati controllati (Appendice Tabella A1 per la strategia di ricerca completa ). Due revisori (MCE e SM) hanno valutato il titolo e l'abstract di ogni riferimento identificato dalla ricerca e hanno applicato i criteri di ammissibilità. Per gli articoli potenzialmente rilevanti, l'articolo completo è stato ottenuto e valutato da entrambi gli autori in modo indipendente. L'inclusione finale degli studi nella meta-analisi è stata determinata previo accordo di entrambi i revisori. Se non è stato possibile raggiungere il consenso, i disaccordi sono stati risolti da un terzo autore dello studio (LS). L'accordo tra revisori è stato valutato utilizzando la statistica kappa.

risultati

Il risultato primario è stato dimostrato o probabile IFI. Le IFI sono state riclassificate usando i criteri EORTC / MSG rivisti quando erano disponibili dati sufficienti e gli autori hanno usato altre definizioni (De Pauw et al, 2008). Quando la riclassificazione non è stata possibile, lo studio non è stato incluso nell'analisi di questo risultato. Un risultato secondario è stato IA che è stato definito Aspergillus o Aspergillus testato in coltura diagnosticato mediante esame microscopico (De Pauw et al, 2008). Il periodo di osservazione IFI e IA era durante il periodo di studio, che variava da uno studio all'altro. Altri esiti secondari sono stati la mortalità correlata a IFI e IA, la mortalità per tutte le cause e gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione o alla modifica del farmaco in studio. Il periodo di tempo per l'osservazione della mortalità era di 3 mesi. Non abbiamo esaminato possibili IFI in quanto vi era una notevole incoerenza sul modo in cui questo risultato è stato definito.

Processo di raccolta dei dati

Due revisori (MCE e MS) hanno estratto in modo indipendente i dati dalle prove incluse utilizzando un modulo di raccolta dati standardizzato. I disaccordi sono stati risolti dalla discussione tra i due revisori; se non fosse stato possibile raggiungere un accordo, è stato pre-specificato che un terzo autore (LS) avrebbe arbitrato. Gli autori corrispondenti sono stati contattati per recuperare ulteriori dati, se necessario.

Sono state estratte le seguenti informazioni: (1) caratteristiche dello studio (periodo di assunzione, numero di soggetti, periodo di follow-up, paese in cui lo studio è stato condotto, se lo studio è stato multicentrico, profilassi antibiotica concomitante, definizioni per IFI, criteri per l'avvio e l'interruzione della profilassi); (2) caratteristiche dei partecipanti alla sperimentazione (popolazione, diagnosi, età, genere); (3) intervento e confronto (nome del farmaco, dose, via, durata, frequenza); e (4) risultati.

Rischio di parzialità negli studi individuali

Per valutare il rischio di parzialità, due revisori (MCE e MS) hanno esaminato articoli inclusi per: (1) generazione di allocazione di sequenze; (2) occultamento dell'allocazione; (3) accecamento; (4) dati di risultato incompleti; e (5) analisi da trattare (ITT). Le definizioni / i criteri di questi articoli sono stati derivati ​​dal Manuale di Cochrane per le revisioni sistematiche degli interventi (Higgins e Green, 2009).

analisi statistica

La meta-analisi è stata eseguita calcolando i rischi relativi (RR) utilizzando un modello a effetti casuali poiché era prevista l'eterogeneità tra gli studi. Abbiamo seguito il principio ITT quando abbiamo calcolato RR riassuntivi con intervalli di confidenza al 95% (CI). È stato scelto il metodo Mantel-Haenszel in quanto i tassi di eventi erano relativamente bassi in tutti i risultati. Abbiamo considerato valori P <0, 05 statisticamente significativi. La sintesi è stata eseguita utilizzando Review Manager (Versione 5.1, The Cochrane Collaboration, 2011, //ims.cochrane.org/revman/download). La meta-regressione è stata eseguita oltre alle analisi stratificate utilizzando il software SAS-PC (versione 9.2; SAS Institute, Cary, NC, USA).

Sono state eseguite analisi di sottogruppi definite a priori per studiare gli effetti dell'età (bambini vs adulti), della popolazione in studio (HSCT vs chemioterapia), del farmaco usato nel gruppo di confronto sperimentale (anfotericina vs azoli attivi contro la muffa vs echinocandine) e dose di fluconazolo (400 mg al giorno contro <400 mg al giorno). Abbiamo escluso gli studi che includevano sia la chemioterapia che i pazienti con HSCT dall'analisi del sottogruppo della popolazione dello studio. Abbiamo anche esaminato i sottogruppi mediante analisi di accecamento e ITT. I risultati identificati per le analisi dei sottogruppi sono stati dimostrati / probabili mortalità correlata a IFI, IA, IFI e IA, mortalità complessiva e eventi avversi che richiedono l'interruzione o la modifica del trattamento antifungino.

Sono state sollevate preoccupazioni sull'efficacia della capsula di itraconazolo per prevenire l'IFD (Prentice et al, 2006) e almeno due serie di linee guida hanno raccomandato di non utilizzarlo come profilassi (Walsh et al, 2008; Maertens et al, 2011). Di conseguenza, abbiamo anche condotto un'analisi di sensibilità escludendo i due studi che hanno utilizzato le capsule di itraconazolo. Sono state inoltre espresse preoccupazioni circa l'efficacia di dosi di soluzione di itraconazolo <400 mg al giorno (Glasmacher et al, 2003) e, di conseguenza, abbiamo condotto una seconda analisi di sensibilità in cui abbiamo eliminato gli studi che utilizzavano dosi inferiori a questa soglia.

L'eterogeneità è stata inizialmente ispezionata graficamente (diagramma forestale) e valutata statisticamente utilizzando la statistica I 2 ed eseguendo un test di eterogeneità.

Abbiamo valutato la possibilità di distorsioni della pubblicazione esaminando i grafici a imbuto per l'asimmetria (Sutton et al, 2000).

risultati

Sono stati esaminati un totale di 984 titoli e abstract (Figura 1); 20 sono stati recuperati per una valutazione dettagliata (Bodey et al, 1994; Annaloro et al, 1995; Morgenstern et al, 1999a; Huijgens et al, 1999b; Timmers et al, 2000b; Wolff et al, 2000b; Koh et al, 2002a; Glasmacher et al, 2003; Winston et al, 2003; Marr et al, 2004; van Burik et al, 2004; Choi et al, 2005; Oren et al, 2006b; Cornely et al, 2007; Ito et al, 2007b; Ullmann et al, 2007; Hiramatsu et al, 2008b; Sawada et al, 2009a; Ota et al, 2010; Wingard et al, 2010) e tutti i 20 (19 articoli full-text e un estratto della conferenza (Ota et al, 2010)) soddisfatti criteri di ammissibilità e sono stati inclusi nella meta-analisi finale. La statistica kappa per l'inclusione nello studio era 1.0, riflettendo un perfetto accordo.

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Diagramma di flusso dell'identificazione e selezione della prova.

Immagine a dimensione intera

I dati demografici dei 20 studi inclusi sono presentati nella Tabella 1. Un totale di 5725 pazienti sono stati inclusi in questa revisione con età comprese tra 0, 6 e 82 anni. Le prove sono state eseguite in Asia ( n = 7), Europa ( n = 5), Nord America ( n = 5) e internazionale ( n = 3). La metà degli studi era multicentrica (10 su 20, 50, 0%). Le popolazioni di pazienti erano HSCT ( n = 14) e chemioterapia ( n = 6). I bambini sono stati inclusi in quattro studi, ma solo uno ha riguardato solo bambini. La profilassi antibiotica è stata raccomandata in 8 su 20 (40%) di studi. I regimi di studio includevano formulazioni di amfotericina B ( n = 4), micafungin ( n = 3), posaconazolo ( n = 2), voriconazolo ( n = 1) e itraconazolo ( n = 10). Tutti gli studi sulle echinocandine consistevano in micafungin. La profilassi fungina è stata iniziata con l'inizio della chemioterapia ( n = 18) o all'inizio della neutropenia ( n = 1; Sawada et al, 2009a), e non era disponibile per uno studio (Choi et al, 2005). I test di routine di galatomannano sono stati eseguiti in due studi e beta-D-glucano nel siero in uno studio (Ito et al, 2007a; Ullmann et al, 2007; Wingard et al, 2010).

Tabella a grandezza naturale

Il rischio di valutazione della distorsione è presentato nella Tabella 2. La maggior parte degli studi non ha fornito informazioni adeguate sull'assegnazione delle sequenze e sull'occultamento delle allocazioni. Solo 4 su 20 (20%) degli studi sono stati accecati e 6 su 20 (30%) hanno eseguito un'analisi ITT.

Tabella a grandezza naturale

L'analisi del risultato primario, che è stata dimostrata o probabile IFI, ha riguardato 2385 (gruppo attivo-muffa) e 2417 (gruppo fluconazolo), in 18 studi. Quando i dati di tutti i 18 studi che hanno riportato il nostro esito primario sono stati riuniti, la muffa attiva rispetto alla profilassi con fluconazolo ha ridotto significativamente il rischio di IFI (RR 0, 71, IC 95% 0, 52-0, 98; P = 0, 03), con moderata eterogeneità ( I 2 = 33%, P = 0, 11) come illustrato in Tabella 3 e Figura 2.

Tabella a grandezza naturale

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Diagramma forestale dell'effetto della profilassi antimuffa vs fluconazolo sull'esito primario, infezione fungina invasiva provata o probabile. I quadrati a sinistra della linea verticale indicano un ridotto rischio di sviluppare un evento nei pazienti che ricevono una profilassi attiva dalla muffa. Le linee orizzontali attraverso i quadrati rappresentano IC al 95%. I diamanti rappresentano il RR complessivo delle meta-analisi e i corrispondenti IC del 95%.

Immagine a dimensione intera

La profilassi con muffa attiva, rispetto alla profilassi con fluconazolo, ha ridotto il rischio di IA (RR 0, 53, IC 95% 0, 37-0, 75) e mortalità correlata a IFI (RR 0, 67, IC 95% 0, 47-0, 96). Tuttavia, la profilassi attiva dalla muffa è stata significativamente associata a più eventi avversi che hanno portato alla sospensione o alla modifica della profilassi antimicotica rispetto alla profilassi con fluconazolo (RR 1, 95, IC 95% 1, 24-3, 07). È importante sottolineare che la profilassi attiva dalla muffa non ha influenzato in modo significativo la mortalità generale (RR 1, 0, IC 95% 0, 88-1, 13). I grafici a imbuto sono stati rivisti per ciascuno dei risultati dello studio. Nessuna asimmetria apparente è stata osservata dalla valutazione visiva (dati non mostrati).

I risultati delle analisi dei sottogruppi per 4 dei nostri 5 risultati predefiniti sono presentati nella Tabella 4 e nella Tabella A3 dell'appendice. L'analisi dei sottogruppi per età non è stata possibile poiché solo uno studio ha incluso solo bambini. Non ci sono prove per una differenza nell'effetto della profilassi con fluconazolo attiva contro la muffa per nessuno dei risultati. Tuttavia, l'effetto benefico della profilassi della muffa attiva è apparso qualitativamente maggiore negli studi su altri azoli ed echinocandine rispetto alle formulazioni di amfotericina B. Non c'erano prove che l'effetto della profilassi attiva dalla muffa differisse dallo stato accecante o dall'applicazione del principio ITT (Appendice Tabella A2). I risultati della meta-regressione sono presentati nell'Appendice Tabella A4 e sono coerenti con i risultati dell'analisi del sottogruppo.

Tabella a grandezza naturale

L'Appendice Tabella A5 illustra le analisi di sensibilità che hanno rimosso i due studi sulla profilassi con capsula di itraconazolo e i tre studi che hanno utilizzato dosi orali di soluzione di itraconazolo <400 mg al giorno. La rimozione di questi studi non ha influito sui risultati, ad eccezione di IFI comprovata o probabilmente non più significativa dopo la rimozione dei tre studi che hanno utilizzato dosi orali di soluzione di itraconazolo <400 mg al giorno.

Discussione

Abbiamo scoperto che in pazienti con carcinoma che ricevono chemioterapia o HSCT, la profilassi con muffa attiva rispetto alla profilassi con fluconazolo era associata a una riduzione clinicamente rilevante nella mortalità IFI, IA e IFI comprovata o probabile. Tuttavia, la profilassi attiva dalla muffa è stata anche associata a un rischio significativamente maggiore di eventi avversi che richiedono l'interruzione o la modifica della terapia e non ha influenzato la mortalità generale.

Questi risultati sono in linea con quelli di una recensione precedente che confrontava la profilassi da muffa attiva a fluconazolo condotta come analisi di sottogruppi di una revisione di grandi dimensioni; questa recensione includeva studi pubblicati fino al 2007 (Robenshtok et al, 2007). Simile al nostro studio, quella recensione ha scoperto che la profilassi attiva dalla muffa ha ridotto significativamente la mortalità documentata IFI, IA e IFI e non ha avuto alcun impatto sulla mortalità per tutte le cause. I nostri risultati forniscono importanti nuove informazioni da quando sono stati aggiunti sei nuovi studi che hanno confrontato il fluconazolo con la profilassi sistemica attiva dalla muffa (Choi et al, 2005; Ito et al, 2007a; Hiramatsu et al, 2008a; Sawada et al, 2009b; Ota et al, 2010 ; Wingard et al, 2010), che ha consentito una stima più precisa dell'effetto della profilassi attiva dalla muffa sulla mortalità generale. Inoltre, abbiamo esaminato un ulteriore risultato clinicamente importante, vale a dire eventi avversi che hanno comportato l'interruzione della profilassi antifungina, che fornisce ulteriori informazioni per giudicare l'utilità complessiva della profilassi attiva dalla muffa.

Abbiamo scoperto che la profilassi attiva dalla muffa, se confrontata con la profilassi con fluconazolo, riduce la mortalità correlata a IFI ma non influenza la mortalità complessiva con una stima puntuale RR di 1, 0. L'IC al 95% attorno alla stima della mortalità complessiva non esclude benefici o danni clinicamente significativi poiché l'intervallo era 0, 88-1, 13. Poiché la mortalità correlata all'IFI è una componente della mortalità complessiva, è interessante vedere la discordanza in questi due risultati. Esistono almeno tre possibilità per spiegare questa discordanza. In primo luogo, la percentuale di mortalità correlata a IFI potrebbe essere una porzione così piccola della mortalità complessiva che le riduzioni della mortalità correlata a IFI potrebbero non avere un impatto rilevabile sulla mortalità. Tuttavia, ci sono due osservazioni che sostengono questa ipotesi. Innanzitutto, la stima puntuale per la mortalità complessiva era 1, 0, il che suggerisce che non vi è alcuna riduzione della mortalità. In secondo luogo, la mortalità è stata osservata per soli 3 mesi e quindi, è difficile immaginare che la mortalità correlata all'IFI sarebbe una piccola percentuale della mortalità complessiva entro questo lasso di tempo in queste popolazioni. La seconda possibilità che può spiegare la discrepanza tra una riduzione dell'incidenza dell'IFD e nessun effetto sulla mortalità globale può riguardare l'uso di test galattomannani (Marr et al, 2005). È noto che gli agenti muffa-attivi riducono la sensibilità di questo test e, pertanto, è possibile che la riduzione dell'IFD osservata con agenti antimuffa sia effettivamente spuria. La terza possibilità è che la profilassi attiva dalla muffa aumenti i decessi non correlati a IFI. Questa ipotesi è supportata dall'aumento degli eventi avversi osservati nel braccio della profilassi con muffa attiva. Inoltre, è possibile che le interazioni farmacologiche abbiano ulteriormente contribuito all'aumento delle morti dei pazienti.

Ci sono almeno tre lati negativi della profilassi antifungina attiva dalla muffa. In primo luogo, la profilassi attiva dalla muffa può essere associata ad un aumento degli eventi avversi rispetto alla profilassi con fluconazolo, come abbiamo dimostrato. In secondo luogo, la profilassi antimuffa con azoli non-fluconazolo può essere associata a interazioni farmacologiche significative e l'impatto di queste interazioni non è stato completamente valutato. Terzo è il problema dei costi. Molti agenti attivi della muffa sono associati a costi elevati data la durata della profilassi per i pazienti con leucemia o sottoposti a HSCT allogenico. Analisi del rapporto costo-efficacia hanno dimostrato che il posaconazolo è una strategia economica per prevenire l'IFI, rispetto al fluconazolo, in pazienti con GVHD e con leucemia mieloide acuta / sindrome mielodisplastica (Stam et al, 2008; de la Camara et al, 2010; Dranitsaris e Khoury, 2011). Nei pazienti adulti sottoposti a HSCT, la micafungin ha dimostrato di ridurre i costi ospedalieri e i costi totali dei pazienti (Schonfeld et al, 2008) e di essere efficace in termini di costi (Sohn et al, 2009), rispetto al fluconazolo. Tuttavia, queste analisi sono state basate su studi singoli piuttosto che su risultati sintetizzati. Sono garantite ulteriori esplorazioni dei costi che tengono conto delle preferenze del paziente. Infine, c'è stata una piccola valutazione delle preferenze del paziente per la profilassi antifungina. Agenti come posaconazolo, voriconazolo e itraconazolo hanno una formulazione orale e quindi possono avere un impatto minore sulla qualità della vita dato che la somministrazione può avvenire ambulatorialmente. Tuttavia, la conformità della profilassi antimicotica orale può essere inferiore (Lehrnbecher et al, 2008). Al contrario, le formulazioni di amfotericina B e le echinocandine sono disponibili solo nella formulazione parenterale e, quindi, la loro somministrazione in modo profilattico avrebbe un impatto considerevole sulla qualità della vita.

Questo studio ha diversi limiti. Innanzitutto e soprattutto, abbiamo combinato diverse classi di antifungini attivi in ​​muffa che dovrebbero avere profili di efficacia e tossicità diversi. Tuttavia, l'analisi stratificata non è riuscita a illustrare importanti differenze nei risultati per classe antimicotica attiva. In secondo luogo, la classificazione e la segnalazione dei funghi non erano coerenti negli studi inclusi, anche se abbiamo tentato di affrontare questa limitazione riclassificando le infezioni utilizzando le definizioni EORTC / MSG per IFI (Ascioglu et al, 2002). In terzo luogo, è possibile che la sorveglianza dell'IFI mediante test di galattomannano e beta-D-glucano possa aver alterato l'efficacia della profilassi attiva dalla muffa. Vi è un numero insufficiente di studi che hanno utilizzato tali test per essere in grado di esplorare questo effetto. Infine, è anche importante ricordare che solo uno studio ha incluso solo i bambini e, quindi, non siamo in grado di determinare se l'effetto della profilassi attiva dalla muffa rispetto al fluconazolo differisce tra i bambini e gli adulti. Questa carenza supporta la necessità di futuri studi randomizzati su bambini al fine di determinare l'effetto della profilassi della muffa attiva in pediatria.

Studi futuri dovrebbero tentare di descrivere meglio i potenziali benefici e gli svantaggi della profilassi attiva dalla muffa. Ciò può essere realizzato attraverso futuri studi randomizzati su agenti ritenuti meno tossici e attraverso meta-analisi individuali a livello di paziente. Inoltre, le preferenze e i costi dei pazienti meritano esplorazioni future. La profilassi antifungina attiva nella muffa può avere un grande impatto economico sulla cura dei pazienti con malignità ematologica e sottoposti a HSCT; dobbiamo essere relativamente certi dei benefici prima dell'implementazione di routine.

In conclusione, questa meta-analisi dimostra che la profilassi con muffa attiva rispetto alla profilassi con fluconazolo riduce significativamente il numero di mortalità IFI, IA e IFI comprovata o probabile in pazienti sottoposti a chemioterapia o sottoposti a HSCT. Tuttavia, la profilassi antifungina attiva dalla muffa aumenta anche gli eventi avversi che portano alla modifica o alla sospensione antifungina e non influiscono sulla mortalità generale. Sono garantiti i lavori futuri per comprendere meglio i vantaggi e gli svantaggi delle singole classi di antifungini attivi sulla muffa e per esplorare le preferenze e i costi dei pazienti.

Cambiare la storia

appendici

APPENDICE

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