Biopsia del linfonodo sentinella nel carcinoma vulvare: revisione sistematica e meta-analisi | diario britannico del cancro

Biopsia del linfonodo sentinella nel carcinoma vulvare: revisione sistematica e meta-analisi | diario britannico del cancro

Anonim

Soggetti

  • Diagnosi
  • Cancro ginecologico

Questo articolo è stato aggiornato

Astratto

Sfondo:

Lo scopo di questo studio era di determinare l'accuratezza della biopsia del linfonodo sentinella (SLN) con tecnezio 99 (99mTc) e / o linfoscintigrafia con colorazione blu nel cancro vulvare.

metodi:

Ricerche sensibili di database sono state condotte fino a ottobre 2013. Studi con almeno il 75% delle donne con carcinoma vulvare in stadio IBO II o II in fase di valutazione della biopsia SLN con 99mTc, colorante blu o entrambi con standard di riferimento della linfoadenectomia inguinofemorale (IFL) o follow-up clinico erano inclusi. Le meta-analisi sono state eseguite utilizzando Meta-Disc versione 1.4.

risultati:

Dei 2950 riferimenti, 29 studi (1779 donne) sono stati inclusi; la maggior parte di essi ha valutato 99mTc combinato con colorante blu. Di questi, 24 studi hanno riportato risultati per SLN seguiti da IFL, e 5 hanno riportato un follow-up clinico solo per negativi SLN. Il raggruppamento di tutti gli studi era inappropriato a causa dell'eterogeneità. I tassi medi di rilevazione SLN sono stati del 94, 0% per 99mTc, del 68, 7% per la tintura blu e del 97, 7% per entrambi. La biopsia SLN ha messo in comune una sensibilità del 95% (95% IC 92-98%) con un valore predittivo negativo (NPV) del 97, 9% negli studi usando 99mTc / colorante blu, ultrastaging e immunoistochimica con IFL come riferimento. La sensibilità aggregata per SLN con follow-up clinico per negativi su SLN è stata del 91% (85-95%) con NPV 95, 6%. I pazienti sottoposti a biopsia SLN hanno manifestato meno morbilità rispetto a quelli sottoposti a IFL.

conclusioni:

La biopsia del linfonodo sentinella che utilizza 99mTC, colorante blu e ultrastaging con immunoistochimica è altamente accurata se limitata a pazienti accuratamente selezionati, nell'ambito di un protocollo rigoroso, con follow-up ravvicinato e dove esistono numeri sufficienti per l'ottimizzazione della curva di apprendimento. I pazienti devono fare una scelta informata tra i tassi di recidiva dell'inguine leggermente più alti della biopsia SLN rispetto alla maggiore morbilità dell'IFL.

Principale

Il cancro vulvare rappresenta ∼ il 3-5% di tutte le neoplasie ginecologiche e l'1% di tutti i tumori nelle donne, con circa 27000 donne diagnosticate ogni anno (Berek e Hacker, 2005). Il trattamento standard per il carcinoma a cellule squamose della vulva prevede l'escissione del tumore primario e la linfoadenectomia ingu-femorale (IFL) in tutti tranne lo stadio IO della FIGO o la malattia superficialmente invasiva. Lo stato dei linfonodi inguinali è stato identificato come il fattore più importante nella previsione della mortalità attribuibile al cancro vulvare (Royal College of Obstetricians and Gynecologists, 1999). L'efficacia di questo trattamento è buona, con tassi di ricorrenza dell'inguine che variano tra l'1% e il 10% (Burger et al, 1995; Bell et al, 2000). Tuttavia, solo un terzo dei pazienti con malattia in stadio iniziale avrà metastasi linfonodali e il resto non trarrà beneficio dall'IFL elettiva rischiando una significativa morbilità (de Hullu et al, 2006; van der Zee et al, 2008). Le complicanze colpiscono oltre il 50% dei pazienti con IFL, tra cui infezione di ferite all'inguine, rottura delle ferite, formazione di linfocisti, linfedema e cellulite (Gould et al, 2001; Pereira de Godoy et al, 2002; Gaarenstroom et al, 2003; Beesley et al, 2007).

La linfoadenectomia inguinofemorale è lo standard di cura perché la malattia non riconosciuta nei linfonodi inguinofemorali è generalmente fatale. Un linfonodo sentinella (SLN) si riferisce al primo linfonodo che riceve il drenaggio direttamente dal tumore primario e quindi ha la più alta probabilità di contenere la malattia metastatica. Gli SLN possono essere identificati mediante linfoscintigrafia usando il tracciante radioattivo Technetium 99 (99mTc) e / o con colorante blu. Il linfonodo ottenuto può essere esaminato utilizzando l'istopatologia standard con ematossilina ed eosina (H&E), sezione congelata o test avanzati (ultrastaging) con sezionamento seriale del linfonodo e immunoistochimica per le citocheratine. L'identificazione accurata del nodo sentinella nel carcinoma vulvare in stadio precoce può potenzialmente evitare che il paziente si sottoponga all'IFL con la sua morbilità associata. Anche le prestazioni diagnostiche della biopsia SLN nel contesto del "mondo reale" per guidare l'omissione dell'IFL in cui SLN è negativo non sono completamente stabilite, ma sono oggetto di studi multicentrici in corso (GOG-0270 e GROINSS V11). Abbiamo condotto una revisione sistematica per valutare l'accuratezza della biopsia SLN nel carcinoma vulvare.

risultati

Caratteristiche degli studi inclusi

Sono state identificate 2950 citazioni da ricerche, di cui 82 documenti completi sono stati ottenuti e 29 studi pertinenti (38 pubblicazioni) sono stati inclusi. La Figura 1 mostra il diagramma PRISMA. La maggior parte degli studi erano piccoli con <50 pazienti, ma c'erano 3 studi più grandi con 127 pazienti (Hampl et al, 2008), 452 pazienti (269 con tumori inferiori a 4 cm; Levenback et al, 2012) e 403 pazienti (van der Zee et al, 2008). Le caratteristiche degli studi sono presentate nelle Tabelle Supplementari 1 e 2. I pazienti con carcinoma vulvare allo stadio iniziale variavano dall'86% al 100% dei soggetti, con 18 su 29 (62%) studi che avevano tutti i pazienti allo stadio iniziale. Dove riportato, le posizioni dei tumori sono state uniformemente distribuite tra la linea mediana o le posizioni laterali. I tipi di tumore più comunemente riportati sono stati il ​​carcinoma a cellule squamose. In tutti gli studi sono stati indicati la stadiazione del TNM e della FIGO da soli o una combinazione di entrambi.

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Il diagramma PRISMA per la revisione diagnostica.

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I test indice e le tecniche istopatologiche utilizzate per la biopsia SLN e gli standard di riferimento utilizzati in ciascuno degli studi sono riassunti nella Tabella 1. Su 29 studi, 24 hanno presentato risultati sia per la tintura blu che per 99mTc per l'identificazione SLN, sebbene non tutti i pazienti siano stati sottoposti a entrambi test in ogni studio. La presentazione dei risultati è variata considerevolmente. In 21 studi, i tassi di rilevamento per inguine sono stati presentati per ciascun test separatamente ed entrambi i test combinati. Vale la pena notare che gli SLN sono sempre stati sottoposti a rigorosi esami, mentre le tecniche istopatologiche per i corrispondenti nodi IFL erano meno dettagliate e si presumeva fossero H&E se non diversamente indicato.

Tabella a grandezza naturale

Qualità degli studi inclusi

La valutazione della qualità è riportata nella Tabella 3. Supplementare Dei 29 studi inclusi, 4 non hanno avuto informazioni sui metodi istopatologici (Pitynski et al, 2003; Nyberg et al, 2007; Vakselj e Bebar, 2007; Camara et al, 2009;). Uno studio ha utilizzato la sezione congelata come standard di riferimento (Camara et al, 2009). In 19 studi, su H&E negativo, è stata eseguita l'immunoistochimica usando anticorpi come AE1, AE3, S-100, HMB-45, Mab, CKMNF, CK-88 ed EMA. In altri, sono state utilizzate sezioni aggiuntive / ultrastaging se i campioni erano negativi per colorazione H&E e sezionamento standard. Lo spessore delle fette variava tra gli studi. Solo de Hullu et al (2000) hanno ottenuto l'accecamento dei patologi.

Risultati dell'accuratezza del test

La segnalazione dei risultati è stata spesso ambigua, rendendo difficile la distinzione tra pazienti che non avevano SLN rilevato da quelli con biopsia SLN negativa sull'istologia. I risultati dell'accuratezza del test sono presentati sulla base del SLN rilevato. Complessivamente, 24 studi hanno valutato l'accuratezza del test di SLN con IFL per tutti e 5 studi hanno valutato SLN con follow-up clinico per pazienti con test negativi e IFL per pazienti con malignità rilevati nella biopsia SLN (Van den Eynden et al, 2003; Terada et al, 2006; Moore et al, 2008; van der Zee et al, 2008; Achimas-Cadariu et al, 2009). Per il calcolo della sensibilità e della specificità, gli studi sono stati classificati in gruppi in base agli standard di riferimento utilizzati, al test dell'indice utilizzato e alle tecniche istopatologiche utilizzate come segue:

  1. Linfoadenectomia inguinofemorale per tutti

    • ○ Technetium 99 con colorante blu (Tabella supplementare 4)

      • ▪ Solo ematossilina ed eosina o dettagli insufficienti per determinare se sono stati utilizzati immunohistochemistry o ultrastaging

      • ▪ Immunohistochemistry

      • ▪ Solo sezione congelata

      • ▪ Immunoistochimica con ultrastaging

    • ○ Solo Technetium 99 (Tabella supplementare 5)

      • ▪ Solo ematossilina ed eosina o dettagli insufficienti per determinare se sono stati utilizzati immunohistochemistry o ultrastaging

      • ▪ Immunohistochemistry

    • ○ Solo colorante blu (tabella supplementare 6)

      • ▪ Immunoistochimica con ultrastaging

  2. Linfoadenectomia inguinofemorale per SN positivo e follow-up clinico per SLN negativo (Tabella Supplementare 7)

    • ○ Technetium 99 e colorante blu

      • ▪ Immunohistochemistry

      • ▪ Ultrastaging

Le stime puntuali della specificità sono al 100%. L'aereo ROC era inutile e non presentato. Sebbene le stime puntuali della sensibilità siano vicine al 100%, gli intervalli di confidenza erano ampi, riflettendo le piccole dimensioni del campione disponibili.

I tassi di rilevamento SLN per ciascuna delle tecniche analizzate (colorante blu, 99mTc e colorante blu / 99mTc) sono presentati nella Tabella 2. Il tasso di rilevamento calcolato per paziente era disponibile in tutti gli studi inclusi. I test combinati di colorante blu e 99mTc avevano il più alto tasso di rilevazione di SLN. Le tariffe aggregate sono del 94, 0% per 99mTc (IC 95% 90, 5-96, 4), 68, 7% per la sola tintura blu (IC 95% 63, 1-74, 0) e 97, 7 (IC 95% 96, 6-98, 5) per 99mTc e tintura blu combinate.

Tabella a grandezza naturale

Formazione ed esperienza

Gli studi hanno comunemente indicato i primi 10 casi come curva di apprendimento (Hampl et al, 2008; van der Zee et al, 2008; Achimas-Cadariu et al, 2009), dopo di che è stato possibile eseguire la biopsia SLN senza IFL. Solo Levenback et al (2001) hanno calcolato che il tasso di rilevazione di SLN era peggiore nei primi 2 anni di studio (tasso di fallimento del 16% vs 7%).

Tassi di ricorrenza a seguito di biopsia SLN

Due gruppi hanno presentato recidive al follow-up. Il primo gruppo ha usato l'IFL completo durante l'operazione iniziale per stabilire l'accuratezza diagnostica, ma ha anche presentato dati di follow-up (Martinez-Palonez et al, 2006; Vakselj e Bebar, 2007; Vidal-Sicart et al, 2007; Klat et al, 2009; Crosbie et al, 2010). Il secondo gruppo ha utilizzato il follow-up clinico per i pazienti con SLN-negativi per stabilire l'accuratezza diagnostica (Van den Eynden et al, 2003; Terada et al, 2006; Moore et al, 2008; van der Zee et al, 2008; Achimas-Cadariu et al, 2009). Nel primo gruppo, il numero di recidive osservate (18) era inferiore al numero di pazienti SLN positivi (36) nei 4 studi che presentavano dati di follow-up in base allo stato SLN (Martinez-Palonez et al, 2006; Vakselj e Bebar, 2007; Klat et al, 2009; Crosbie et al, 2010). I pazienti con SLN-negativi hanno sviluppato recidive in 3 di questi 4 studi (Martinez-Palonez et al, 2006; Vakselj e Bebar, 2007; Klat et al, 2009). Di questi, due studi hanno mostrato un tasso di recidiva più elevato nei pazienti SLN negativi rispetto ai pazienti sottoposti a IFL dopo biopsie SLN falso negative (Martinez-Palonez et al, 2006; Vakselj e Bebar, 2007). Ciò può comportare un beneficio terapeutico per l'IFL o l'effetto confondente della radioterapia adiuvante.

Nel secondo gruppo con follow-up clinico per i pazienti con SLN-negativi, sono stati calcolati i tassi di recidiva per l'inguine e la recidiva a distanza (Tabella supplementare 7). La sensibilità aggregata da SLN con follow-up clinico (91% IC 85% –95%) è paragonabile alle stime in cui i pazienti hanno ricevuto IFL come standard di riferimento (sensibilità aggregata del 95% (92-98%), ma con un VAN inferiore ( 95, 3% vs VAN del 97, 9%; vedere figure 2 e 3).

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Diagramma forestale di sensibilità della biopsia SLN in gruppo con IFL per tutti, 99mTc con colorante blu - ultrastaging con immunoistochimica.

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Diagramma forestale della sensibilità della biopsia SLN in gruppo con IFL per SN positivo, follow-up clinico per SN negativo, 99mTc e colorante blu, ultrastagini, inguine e recidive distanti * (* i dati di Achimas-Cadariu et al, 2009 non potevano essere incluso in quanto non vi erano dati sufficienti su carta).

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Tassi di sopravvivenza

Nove studi hanno fornito informazioni sulla sopravvivenza (Martinez-Palonez et al, 2006; Terada et al, 2006; Vakselj e Bebar, 2007; Moore et al, 2008; van der Zee et al, 2008; Achimas-Cadariu et al, 2009; Klat et al, 2009; Crosbie et al, 2010; Oonk et al, 2010). Tutti gli studi erano coerenti con un tasso di sopravvivenza relativamente basso per i pazienti con recidiva inguinale. I decessi sono stati segnalati da Achimas-Cadariu et al (2009) (12 su 46 pazienti, sopravvivenza 61, 2 mesi per coorte intera e 16, 2 mesi per 8 pazienti con ricaduta), Crosbie et al (2010) (2 su 32 pazienti, seguono -up 62 mesi), Klat et al (2009) (1 su 23 pazienti, follow-up 8–46 mesi), Moore et al (2008) (1 su 35 pazienti è deceduto per malattia intercorrente, follow-up 29 mesi), Terada et al (2006) (follow-up 55 mesi, 2/3 pazienti positivi al nodo sono deceduti per cancro), Vakselj e Bebar (2007) (6 pazienti positivi al nodo su 10, 2 pazienti negativi al nodo su 25, 1 è deceduto per malattia a 49 mesi) e Vidal-Sicart et al (2007) (1 paziente su 50 è deceduto per malattia, follow-up 20 mesi).

Il più grande studio ha presentato la sopravvivenza specifica della malattia per i pazienti con nodo negativo con un follow-up mediano di 35 mesi, con 202 su 276 (73, 2%) pazienti con almeno 24 mesi di follow-up (van der Zee et al, 2008 ). La sopravvivenza a 3 anni specifica della malattia per i pazienti con malattia vulvare unifocale e SLN negativa è stata del 97, 0%. In un articolo successivo, la sopravvivenza a 5 anni specifica per la malattia era del 77, 3% nei pazienti con SLN positiva. Tuttavia, la sopravvivenza variava a seconda della tecnica istopatologica utilizzata; 64, 9% quando SLN maligno sono stati identificati da patologia di routine e 92, 1% quando identificati da ultrastaging, ed era più alto con dimensioni di metastasi SLN> 2 mm (Oonk et al, 2010).

Qualità della vita

Uno studio (62 pazienti) che ha studiato la qualità della vita ha riscontrato poche differenze tra SLN e IFL con EORTC QLQ-C30; solo la scala delle difficoltà finanziarie era statisticamente significativamente peggiore nel gruppo IFL. Per il questionario FACT-V, ci sono stati risultati significativamente peggiori per la scala funzionale di contentezza e scale dei sintomi dell'edema, dei reclami e delle calze (Oonk et al, 2009).

Eventi avversi

Le informazioni sugli eventi avversi erano generalmente scarsamente riportate. Otto studi (Tabella 3) hanno fornito dati (Van den Eynden et al, 2003; Terada et al, 2006; Brunner et al, 2008; Johann et al, 2008; Moore et al, 2008; van der Zee et al, 2008; Achimas -Cadariu et al, 2009; Crosbie et al, 2010). I pazienti sottoposti a IFL presentavano una morbilità peggiore rispetto a quelli sottoposti a SLN da solo. Le definizioni di morbilità non sono standardizzate e pertanto non sono stati possibili confronti statistici.

Tabella a grandezza naturale

Discussione

Questa revisione sistematica comprende 29 studi con informazioni sull'accuratezza del test di 99mTc e / o identificazione del colorante blu della biopsia SLN con standard di riferimento di IFL per tutti (24 studi) o IFL per nodi SLN positivi (contenenti metastasi) e follow-up clinico per nodi SLN-negativi (5 studi). Sono stati, in effetti, tre test indice (99mTc, colorante blu e 99mTc con colorante blu) e cinque gruppi standard di riferimento (solo H&E, dettagli insufficienti per determinare le tecniche istopatologiche utilizzate, solo sezione congelata, immunoistochimica, ultrastage e ultrastaging con immunoistochimica). Pertanto, il calcolo della sensibilità e della specificità della ricerca di metastasi in una biopsia SLN rispetto allo standard di riferimento non è stato semplice e nessuna meta-analisi di tutti i 29 studi era appropriata. Sfortunatamente, non è stato possibile stabilire il tasso di successo del rilevamento di SLN (successo tecnico) come distinto dalla sensibilità di SLN per il rilevamento di malattie metastatiche.

Il più grande gruppo di studi (21 studi) usando 99mTc, colorante blu e immunohistochemistry ha dimostrato un tasso di rilevamento SLN aggregato del 97, 7% (CI 96-98%) con colorante blu e 99mTc, 94, 0% (CI 90-96%) con solo 99mTc e il 68, 7% (CI 63-74%) solo con colorante blu. Non siamo stati in grado di confrontare statisticamente l'accuratezza di 99mTc con il colorante blu in quanto vi erano studi insufficienti su caratteristiche cliniche simili per poter condurre la meta-regressione. Tuttavia, questi risultati forniscono la prova che una combinazione di colorante blu / tecnezio e ultrastaging è il test più accurato. L'uso della tintura blu e del tecnezio può anche favorire la curva di apprendimento poiché la tintura blu consente la visualizzazione diretta di SLN (Bass et al, 1999).

La recidiva si è verificata in due coorti di pazienti; la prima è stata sottoposta a IFL e poi a follow-up, e la seconda è stata sottoposta a follow-up dopo uno SLN negativo. Il numero di recidive clinicamente evidenti al follow-up era inferiore al numero di pazienti SLN positivi. Ciò è dovuto al fatto che le metastasi microscopiche rilevate con sofisticate tecniche istologiche nella biopsia SLN hanno meno probabilità di essere clinicamente significative rispetto a quelle rilevate con tecniche standard di istopatologia, o perché il successivo IFL e / o il successivo trattamento adiuvante sono terapeutici. È interessante notare che i nodi recuperati come "sentinella" sono stati sottoposti a un esame intensivo per rilevare micrometastasi, mentre i nodi recuperati in seguito a IFL erano o soggetti a istopatologia di routine o i dettagli dell'esame istopatologico non sono stati presentati. Pertanto, i risultati dell'accuratezza sono distorti rispetto ai positivi in ​​eccesso per SLN o in quelli positivi per IFL. A meno che sia SLN che IFL non siano sottoposti alla stessa tecnica, il vero valore delle micrometastasi rilevate dall'ultrastaging di SLN non sarà stabilito. Questa recensione evidenzia le sfide nella valutazione reale del valore di un test come SLN quando esiste una tale variabilità nel modo in cui i nodi vengono esaminati in patologia. C'è urgente bisogno di consenso per definire gli standard di istopatologia e la necessità di ultrastaging. La nostra recensione non ha identificato alcun documento che presentasse la gestione dei linfonodi inguinali alla ricorrenza.

Una recente revisione sistematica ha riportato alti tassi di rilevamento dei nodi SLN, ma non ha fatto alcun tentativo di stratificare gli studi con tecniche utilizzate per esaminare SLN o differenziare gli studi in base al follow-up per i negativi SLN (Hassanzade et al, 2013). Il punto di forza della revisione sistematica dell'accuratezza del test è stato il rigore della sua condotta e l'attenzione per il confronto e il contrasto dei diversi tipi di test dell'indice e standard di riferimento. Gli studi presentavano notevoli limiti metodologici, tra cui la mancanza di un'adeguata descrizione dei criteri di inclusione, della popolazione (soprattutto dello stadio della malattia) e degli standard di riferimento utilizzati. I metodi istologici variavano considerevolmente, in particolare per quanto riguarda le sezioni "ultrastaging / ulteriori", e i metodi ottimali per esaminare la SLN non erano chiari. I risultati dei due studi più grandi (van der Zee et al, 2008; Levenback et al, 2012) sono estremamente coerenti e mostrano percentuali di FN <3% nei tumori vulvari unifocali di dimensioni <4 cm e supportando l'uso della biopsia SLN in questi pazienti. È interessante notare che van der Zee et al (2008) hanno implementato un solido protocollo di addestramento prima dell'ingresso per la biopsia SLN. I nostri risultati mostrano un tasso FN più elevato del 9% con follow-up clinico per i negativi della biopsia SLN, riflettendo stime aggregate di studi più piccoli ed evidenziando l'importanza dell'effetto della curva di apprendimento. Gli oncologi ginecologici apprezzeranno l'utilità clinica di conoscere il tasso di FN di SLN nei pazienti di consulenza.

È anche incerto se i pazienti preferirebbero rischiare le metastasi all'inguine rinunciando all'IFL se sono SLN negative. Un piccolo studio ha esaminato 106 pazienti che erano stati sottoposti a IFL come parte del trattamento; Il 66% raccomanderebbe l'IFL se il rischio di metastasi mancante da biopsia SLN fosse 1 su 80 e l'84% raccomanderebbe l'IFL se il rischio di metastasi mancante da biopsia SLN fosse 1 su 8. Età e la presenza o il grado di effetti collaterali riscontrati dal i pazienti intervistati, incluso il 39% con linfedema grave e il 28% con dolore acuto, non hanno influenzato le preferenze per ciascuna procedura (de Hullu et al, 2001). Ulteriori ricerche su fattori che influenzano la diffusione linfatica, ad esempio età, stadio della malattia e grado di tumore ed esplorazione delle preferenze del paziente, possono aiutare a prendere decisioni nel singolo paziente. Studi sofisticati sulla qualità della vita devono studiare l'impatto di SLN contro IFL nei pazienti.

In questa fase, dato il numero relativamente piccolo di studi che valutano la SLN con follow-up clinico, la SLN dovrebbe essere implementata solo all'interno di un protocollo di ricerca, per tumori univoci <4 cm, in centri selezionati con numero sufficiente e competenza per stabilire il controllo di qualità. È essenziale un'attenta consulenza del paziente, in riferimento al compromesso tra morbilità da linfoadenectomia e il tasso leggermente più elevato di recidiva con biopsia SLN. Sono urgentemente necessari standard di consenso per l'esame istopatologico e la segnalazione di nodi SLN e IFL, in particolare per quanto riguarda i protocolli di ultrastaging e immunohistochemistry. Dato il più alto tasso di recidiva nei pazienti sottoposti a biopsia SLN, raccomandiamo che laddove i pazienti abbiano optato solo per SLN e non siano stati sottoposti a IFL completo e SLN sia negativo, dovrebbero essere seguiti a intervalli ravvicinati (ad es. 2 anni) per rilevare precocemente eventuali metastasi del nodo inguinale mancate e facilitare un tentativo di terapia di salvataggio. In assenza di dati per guidare il metodo ottimale di follow-up (clinico vs imaging), un attento monitoraggio clinico sembrerebbe pragmatico.

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