Meta-analisi sistematiche e sinossi sul campo di studi di associazione genetica di violenza e aggressività | psichiatria molecolare

Meta-analisi sistematiche e sinossi sul campo di studi di associazione genetica di violenza e aggressività | psichiatria molecolare

Anonim

Soggetti

  • Studio di associazione genetica
  • Disturbi psichiatrici

Astratto

Sono stati condotti numerosi studi genetici candidati per aggressività e violenza. La corretta identificazione delle associazioni tra marcatori genetici e aggressività contribuirebbe a comprendere la neurobiologia del comportamento antisociale e potenzialmente fornire strumenti utili per la previsione del rischio e obiettivi terapeutici per gruppi ad alto rischio di pazienti e criminali. Abbiamo sistematicamente rivisto la letteratura e valutato le prove sugli studi di associazione genetica di aggressività e relativi risultati al fine di fornire una sinossi sul campo. Abbiamo cercato nei database PubMed e Huge Navigator e cercato ulteriori dati attraverso la revisione degli elenchi di riferimento e la corrispondenza con gli investigatori. Sono stati inclusi studi sull'associazione genetica se sono stati forniti dati sugli esiti relativi all'aggressività o al comportamento violento come risultato binario o come tratto quantitativo. Da 1331 indagini potenzialmente rilevanti, 185 studi che costituivano 277 associazioni indipendenti su 31 geni soddisfacevano i criteri di selezione predeterminati. I dati delle varianti studiate in tre o più campioni sono stati combinati in meta-analisi e potenziali fonti di eterogeneità sono state studiate mediante analisi di sottogruppi. Nelle analisi primarie, che utilizzavano criteri di inclusione rilassati, non abbiamo trovato alcuna associazione tra alcun polimorfismo analizzato e l'aggressività al livello di significatività del 5%. Le analisi dei sottogruppi, anche per gravità dei risultati, fascia di età, caratteristiche del campione ed etnia, non hanno dimostrato risultati coerenti. Le prove attuali non supportano l'uso di tali geni per prevedere la pericolosità o come marker per interventi terapeutici.

introduzione

La violenza interpersonale è una delle principali cause di mortalità, morbilità e costi economici per la società. Nelle Americhe, è la seconda causa più alta di anni di vita adeguati alla disabilità, contribuendo al ∼ 5% di tutte le disabilità e la sesta causa più alta tra i giovani di tutto il mondo. 1 Si prevede che il suo contributo alla mortalità e morbilità in tutto il mondo aumenterà nei prossimi due decenni, in particolare nei paesi a basso e medio reddito. Negli Stati Uniti, la spesa per la giustizia è stata di $ 214 miliardi nel 2006, il 2 e il 3% di tutte le spese mediche sono secondarie al crimine violento. 3 Ad oggi, la maggior parte degli interventi progettati per ridurre il rischio di violenza ha effetti per lo più di piccole dimensioni, 4 suggerendo che le cause della violenza necessitano di ulteriori chiarimenti per migliorare le cure. 5

Esistono prove convincenti di molti studi sui gemelli e sull'adozione che una parte sostanziale del comportamento aggressivo umano è attribuibile alla variazione genetica. Si stima che l'ereditarietà della personalità e del comportamento antisociali sia ∼ 50–60%, 6 aggressioni umane ∼ 50% 7 e controllo della rabbia tra il 27 e il 37%. 8 Sulla base di queste stime, diversi gruppi di ricerca hanno condotto studi di associazione genetica per identificare geni specifici implicati nel comportamento aggressivo, selezionati sulla base del loro probabile coinvolgimento in percorsi rilevanti. 9

La selezione dei geni candidati è stata modellata dalle principali teorie della neurobiologia dell'aggressività. 10, 11 Questi implicano principalmente i sistemi neurobiologici serotoninergici e catecolaminergici. Tradizionalmente, il sistema serotoninergico è stato considerato il principale regolatore del comportamento aggressivo. Diverse linee di evidenza, tra cui livelli ridotti di liquido cerebrospinale del serotonina (5-HT) metabolita 5-HIAA, minori risposte alla prolattina da sfidare con agonisti del 5-HT in soggetti aggressivi e aumento dell'aggressività di laboratorio in seguito all'esaurimento del triptofano, hanno supportato il legame tra l'interruzione del sistema serotoninergico e aggressività. 12, 13 I geni correlati al sistema serotoninergico che sono stati più ampiamente studiati sono il triptofano idrossilasi 1 ( TPH1 ), il recettore 5HT 1B ( HTR1B ), il recettore 5HT 2A ( HTR2A ) e il trasportatore della serotonina ( 5-HTT o SLC6A4 ).

Il ruolo delle catecolamine nella rabbia e nell'aggressività è stato ampiamente studiato negli esperimenti sull'uomo e sugli animali. La manipolazione farmacologica della dopamina e della noradrenalina altera il comportamento aggressivo negli animali, mentre gli antagonisti del recettore della dopamina D2 sono stati usati efficacemente nel trattamento dell'aggressività in alcuni gruppi di pazienti. 10 Poiché i principali enzimi responsabili del catabolismo delle catecolamine nel cervello sono la catecol- O- metiltransferasi (COMT) e la monoamina ossidasi A (MAOA), i geni che li codificano sono stati candidati per la regolazione del comportamento aggressivo, un'ipotesi che è stata supportata da studi sugli animali che riportano un aumento del comportamento aggressivo nei topi knockout COMT e MAOA. 14 Altri geni candidati che sono stati ampiamente studiati includono quelli coinvolti nella funzione della dopamina (recettore della dopamina DRD4 e gene trasportatore della dopamina SLC6A3 / DAT1 ) e fattore neurotrofico derivato dal cervello ( BDNF ). 15

Poiché molti studi sono stati condotti sostenendo o confutando l'associazione genetica dei polimorfismi in vari geni candidati con aggressività o violenza, è sempre più difficile per i clinici e i ricercatori seguire e valutare le prove accumulate sull'argomento. Ciò sta forse diventando rilevante anche per i sistemi legali in alcuni paesi occidentali poiché l'analisi del DNA è stata usata raramente come prova nei processi penali 16, ma potrebbe aumentare nel suo uso nei prossimi anni. Pertanto, abbiamo sistematicamente rivisto gli studi di associazione genetica sull'aggressività e sottoposto tutti i polimorfismi studiati in più di tre campioni indipendenti a meta-analisi.

risultati

Ricerca di letteratura

Abbiamo identificato 185 pubblicazioni, riportando 277 analisi di associazione indipendenti in 31 diversi geni in oltre 60.000 individui in totale. Questi sono stati condotti in 29 paesi tra il 1992 e il 2011. Il numero di partecipanti per studio variava considerevolmente (intervallo 21–3913, mediana = 317). Di questi studi, 92 (50%) hanno riportato un'associazione significativa di un genotipo o aplotipo con una certa misura di aggressività nel campione globale o in un sottocampione. Un resto ha anche riportato una qualche associazione con un fenotipo secondario o una significativa interazione gene-ambiente. Tuttavia, 29 studi non avevano prove sufficienti di replicazione (secondo i nostri criteri di almeno due studi di replicazione) e non sono stati riportati. I geni esaminati in tali indagini includono HTR1A , HTR2C , ABCG1 , ADRA2A , AP-2beta , ApoE , AVPR1A , TFAP2B , ESR1 , CREB1 , DRD1 , DRD3 , NOS1 , TACR1 , OXTR , TBX19 , TH , CYP2D6 e TPH-2 . Una descrizione di tutti gli studi ammissibili è presentata nella Tabella supplementare 1.

Studi con esiti categorici

Undici polimorfismi (HTR1B-G861C, 5HTTLPR, 5HTT-VNTR, BDNF-Val66Met, COMT-Val158Met, SLC6A3 40 bpVNTR, DRD2-Taq1A, AR_ (CAG) n, DRD4-ex3 48 bpVTR 30, MA A218C) sono stati meta-analizzati usando modelli di effetti casuali. Nessuna di queste varianti era significativamente associata alla violenza (Tabella 1 e Figura 2). L'AR_ (CAG) n aveva un elevato rapporto di probabilità di 3, 04, ma a causa dei piccoli numeri studiati e dell'alta eterogeneità, mancava la soglia di significatività ( P = 0, 06). La ripetizione delle analisi per le varianti genetiche con bassa eterogeneità utilizzando modelli a effetto fisso non ha modificato questi risultati generali. La potenza dei campioni riuniti per i promotori 5HTTLPR, COMT-Val158Met e MAOA nei maschi per rilevare l'associazione con odds ratio> 1, 1 a livello di significatività 0, 05 era rispettivamente 0, 87, 0, 73 e 0, 51. Per odds ratio> 1, 2, la potenza era> 95%.

Tabella a grandezza naturale

Image

Trame forestali dell'associazione dei tre polimorfismi più studiati con aggressività e risultati correlati. La fila superiore (A1, B1 e C1) presenta associazioni alleliche di 5HTTLPR , COMT e MAOA nei maschi ( MAOA-M) con aggressività come risultato categorico. La riga inferiore (A2, B2 e C2) presenta associazioni degli stessi polimorfismi con esiti continui sotto il modello additivo per 5HTTLPR e COMT e con il genotipo emizige per MAOA nei maschi. IC al 95%, intervallo di confidenza al 95%; ES, dimensione dell'effetto; O, rapporto di probabilità.

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Studi con esiti continui

Le associazioni di nove polimorfismi (HTR2A-1438A / G, 5HTTLPR, BDNF-Val66Met, COMT-Val158Met, SLC6A3 40 bpVNTR, DRD4-ex3 48 bpVNTR, MAOA promoter 30 bpVNTR, TPH1-A779C / A2_C) con A218C l'aggressività come tratto quantitativo è stata esaminata con meta-analisi. Per ogni marker, abbiamo esaminato i modelli genetici dominanti, recessivi e additivi ad eccezione di DRD4-ex3 (come sopra), BDNF (in uno dei tre studi disponibili val66 omozigoti rispetto ai portatori met66) e i geni ematigosi MAOA e AR in maschi. Nessuna delle stime aggregate era significativa a livello P <0, 05 (Tabella 2 e Figura 2). La ripetizione delle analisi in cui c'era una bassa eterogeneità con metodi a effetto fisso non alterava sostanzialmente i risultati.

Tabella a grandezza naturale

Analisi di sensibilità

Per gli studi con esiti categorici (Figura 1 supplementare), sono state trovate le seguenti associazioni: (1) COMT-Val158Met è stato significativamente associato alla violenza ( P = 0, 02) come risultato categorico; (2) quando si esaminava la violenza solo come un risultato categorico, c'era un'associazione per il promotore MAOA 30 bpVNTR nei maschi con una storia di violenza ( P = 0, 023); (3) guardando diversi campioni separatamente, TPH1-A779C / A218C è stato associato con aggressività nei casi con storia psichiatrica ( P = 0, 015). Per le indagini con esiti continui (Figura 2 aggiuntiva), sono state trovate le seguenti associazioni: (1) 5HTTLPR è stato associato all'aggressività sotto il modello dominante (portatori di alleli lunghi vs omozigoti brevi) negli adulti (età 16-65 anni; P = 0, 024) e negli utenti di sostanze ( P = 0, 009); (2) Il COMT era associato all'aggressività sotto il modello recessivo (portatori omozigoti vs met) in campioni caucasici ( P = 0, 02), negli utilizzatori di sostanze ( P = 0, 039) e con rabbia come misura di esito ( P = 0, 02) e sotto modello additivo con aggressività nei caucasici ( P = 0, 039) e nei consumatori di sostanze ( P = 0, 034); (3) Il promotore del MAOA 30 bpVNTR nelle femmine sotto il modello recessivo (alleli ad alta attività omozigoti vs portatori di bassa attività) è stato associato all'aggressività come misura di esito ( P = 0, 04; Tabella 3). La credibilità di queste associazioni classificata secondo le linee guida HuGENet era moderata o debole.

Tabella a grandezza naturale

Discussione

Questa revisione sistematica ha esaminato le associazioni genetiche con aggressività e risultati correlati usando i dati di 185 studi che hanno coinvolto oltre 60.000 partecipanti. Abbiamo sintetizzato dati su 12 polimorfismi in cui vi erano almeno due repliche e studiato fonti di variazione tra le dimensioni degli effetti riportate per ciascun polimorfismo. Inoltre, abbiamo condotto analisi di sensibilità che hanno utilizzato campioni e misure di esito più omogenei, fasce di età stratificate ed esclusi campioni non europei.

Nel complesso, non abbiamo trovato forti associazioni tra questi polimorfismi e i risultati dell'aggressività. Nelle nostre analisi primarie, nonostante il gran numero di confronti, non abbiamo trovato associazioni significative. Sebbene ci fossero alcune associazioni significative al livello del 5% nelle analisi di sensibilità, questo non è stato inaspettato a causa dell'elevato numero di confronti e probabilmente di una scoperta casuale. Anche se alcuni risultati hanno raggiunto significato con l'aggiunta di ulteriori studi, le dimensioni degli effetti stimate sono probabilmente inferiori ai livelli raccomandati per il significato pratico. 47 Tuttavia, sarebbero informativi per comprendere meccanismi e percorsi.

La mancanza di associazioni confermate con i geni candidati sembra contrastare con le aspettative sul campo, basate sulla ereditabilità confermata dell'aggressività. 7 Parte della spiegazione potrebbe essere che è improbabile che pochi geni candidati spieghino un comportamento complesso come l'aggressività e che molte centinaia o migliaia di geni probabilmente interagiscano in modo complesso. In secondo luogo, a differenza dei fenotipi di malattia chiaramente dannosi, l'aggressività e persino la violenza sono comportamenti complessi e possono avere una funzione adattativa a dosi moderate e ambienti difficili. In altre parole, l'aggressività e la violenza esistono su un continuum che rende più probabile che siano determinati da molti geni di effetto moderato o piccolo. In terzo luogo, le dimensioni dei campioni utilizzate negli studi esaminati erano piccole e le prove attuali da studi di associazione a livello del genoma mostrano che sono necessari campioni molto più grandi per rivelare risultati interessanti nella maggior parte dei tratti e delle malattie umane. Ciò è coerente con altri lavori che hanno dimostrato che l'individuazione di polimorfismi specifici possibilmente di piccolo effetto per fenotipi complessi non è stata fruttuosa, 48 e che gli studi individuali di solito presentano risultati falsi. 49

La mancanza di associazioni con marcatori genetici mette in discussione alcune opinioni di esperti nel settore, che hanno attinto all'evidenza genetica a supporto dell'uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina nel trattamento dell'aggressività. 11, 50 Allo stato attuale, i nostri risultati suggeriscono che l'evidenza del contributo dei polimorfismi esaminati all'aggressività è alquanto debole ed è improbabile che possano essere utilizzati per aiutare nella previsione del rischio di violenza. Le nostre scoperte minano anche le basi quasi scientifiche per l'uso crescente, sebbene raro, di dati genotipici di imputati criminali come prove in tribunale. 51, 52

I punti di forza della presente revisione includono l'analisi di studi con esiti sia continui che categorici, considerando l'aggressività come tratto quantitativo o binario e la ricezione di dati tabulari da oltre la metà degli studi in cui mancavano dati. Quest'ultimo ha contribuito alla grande dimensione dello studio e alla capacità di studiare un numero di polimorfismi separati con potenza sufficiente. Abbiamo esaminato le associazioni con aggressività e violenza interpersonale, una misura di esito più difficile. Tuttavia, poiché esistono prove dell'esistenza di fattori biologici, sociologici e psicologici rilevanti per l'eziologia della violenza 53, abbiamo anche esaminato le associazioni con l'aggressività come tratto della personalità, che ha una predisposizione genetica potenzialmente più forte. 7 Tuttavia, non abbiamo scelto di includere l'impulsività in quanto, a nostro avviso, non sufficientemente specifica per l'aggressività. La mancanza di evidenti differenze nei risultati usando approcci categorici o continui sottolinea la nostra scoperta generale di nessun effetto. Infine, per l'analisi dei risultati continui, oltre al solito approccio di combinazione degli eterozigoti con ciascuno dei due gruppi omozigoti utilizzando modelli dominanti o recessivi, abbiamo anche analizzato il modello genetico additivo, che è più coerente con l'eredità poligenica.

Tuttavia, ci sono alcune importanti limitazioni a questo rapporto. In primo luogo, al fine di utilizzare tutte le prove disponibili, inizialmente abbiamo impiegato una definizione molto inclusiva di aggressività e abbiamo incluso popolazioni di studio diverse che vanno da studenti universitari a reiterati criminali e pazienti in unità di psichiatria forense. Pertanto, l'eterogeneità era attesa sia nelle caratteristiche del campione che nei risultati misurati. Abbiamo tentato di esaminare le fonti di questa variazione in analisi di sensibilità predeterminate selezionando fenotipi specifici (differenziando l'aggressività dalla rabbia) e campioni più omogenei per quanto riguarda etnia ed età. Questi non hanno alterato materialmente i nostri risultati complessivi, sebbene al livello di significatività del 5%, abbiamo riportato alcuni risultati. Al massimo, questi risultati particolari generano ipotesi, considerando il numero di test effettuati. Ulteriori tentativi di definire gruppi più omogenei che misurano lo stesso costrutto porterebbero a un numero inferiore o singolo di studi non adatti alla meta-analisi. Mettendo insieme tutti i dati disponibili, è possibile che un effetto "vero", se presente, emerga attraverso il "rumore". L'assenza di associazioni significative indica che qualsiasi effetto reale sarebbe specifico per determinate popolazioni o sarebbe molto piccolo per essere utile in contesti clinici o giudiziari. D'altra parte, è ugualmente possibile che gli effetti "veri" siano diluiti a causa delle dimensioni e dei risultati eterogenei del campione, e questa è la logica delle analisi di sensibilità dettagliate presentate.

Inoltre, i nostri dati non hanno esaminato le interazioni gene-ambiente, e quindi l'impatto di questi geni potrebbe essere stato sottovalutato in questa recensione. Ciò avrebbe sostanzialmente limitato il numero di studi inclusi e aggiunto un'ulteriore fonte di eterogeneità. Tuttavia, i lavori più recenti sul campo hanno esaminato tali interazioni e ci sono alcune prove per l'interazione dei geni MAOA e il maltrattamento sull'infanzia, 27, 54 sebbene questo possa essere moderato dal grado di trauma infantile. 55 Un'ultima limitazione è che non abbiamo segnalato alcuni geni potenzialmente importanti, tra cui NOS1 e AVPR1A , 9 a causa della mancanza di prove sufficienti al momento. I risultati positivi non significativi di un'associazione con AR_ (CAG) n suggeriscono che questo polimorfismo necessita di ulteriori approfondimenti. Lo sviluppo di un database, simile a quello SZGene (//www.szgene.org/) 36 sarebbe utile sul campo per ridurre al minimo i pregiudizi della pubblicazione, migliorare le collaborazioni e consentire l'analisi dei risultati aggiornati.

È da notare che circa la metà dei singoli studi ha riportato risultati positivi, il che evidenzia che, tra le altre cose, i risultati di singoli studi che mancano di potenza sufficiente per rilevare gli effetti genetici previsti piccoli possono avere una validità discutibile. L'uso di molte misure di esito senza un'adeguata regolazione aumenta le possibilità di errore di tipo I. Una spiegazione alternativa è che esistono vere associazioni in popolazioni specifiche e con le misure specifiche di aggressione utilizzate. Ad esempio, una proposta è quella di dividere l'aggressività in due sottotipi regolati da diverse vie neuronali: i sottotipi controllato-strumentale e reattivo-impulsivo. 10 Tuttavia, la mancanza di coerenza dei risultati limita l'utilità dei risultati, che non può essere generalizzata in popolazioni più grandi. I test di bias sulla pubblicazione non erano per lo più significativi, sebbene si debba notare che avevano un potere limitato di rilevare i bias. 42, 56

A nostra conoscenza, questa è la prima revisione sistematica di tutti gli studi pubblicati sull'associazione genetica di aggressività e violenza. Il nostro studio dimostra che l'approccio genico candidato non è riuscito a identificare i geni associati a questi risultati. Ciò è coerente con le recenti osservazioni sul campo secondo cui gli studi sui geni candidati relativi alle caratteristiche umane e alle malattie complesse non sono riusciti a produrre risultati coerenti e clinicamente utili. 57 Una spiegazione di ciò è che gli studi sui geni candidati classici sono limitati da inferenze a priori sulla funzione biologica dei geni e tendono a considerare una variante che non copre l'intero gene o il relativo percorso. Un approccio privo di ipotesi all'identificazione di nuovi geni per l'aggressività attraverso studi o sequenze di associazione su tutto il genoma sarebbe un ovvio passo successivo per identificare i geni per l'aggressività. Tuttavia, recenti studi di associazione su tutto il genoma dei tratti della personalità o del disturbo della condotta hanno identificato solo pochi marcatori di modesto effetto che non sono ancora clinicamente utili. 58, 59 Forse, sono necessari campioni più grandi per raggiungere una potenza adeguata e devono essere necessari approcci aggiuntivi, tra cui lo studio delle interazioni gene-ambiente, il ruolo della regolazione epigenetica nell'aggressività, la determinazione della maggior parte dei marker informativi e la migliore caratterizzazione del fenotipo esplorato ulteriormente. 60

Dato che la nostra recensione non ha identificato alcun gene di grande effetto per l'aggressività, è discutibile qualsiasi approccio all'utilizzo di marcatori genetici per la previsione del rischio, per mitigare la responsabilità penale o per determinare il trattamento o la gestione di individui specifici. Il ruolo dei progetti di ricerca alternativi che esaminano le associazioni genetiche all'aggressività e alla violenza richiede ulteriori approfondimenti.

Informazione supplementare

Documenti Word

  1. 1.

    Informazione supplementare

    Informazioni supplementari accompagna l'articolo sul sito Web di Molecular Psychiatry (//www.nature.com/mp)