Test di associazione per varianti rare: screening di mutazione controllo caso | la natura rivede la genetica

Test di associazione per varianti rare: screening di mutazione controllo caso | la natura rivede la genetica

Anonim

Soggetti

  • Genetica del cancro
  • Test genetici
  • Studi di associazione su tutto il genoma
  • Varianti rare

Due recensioni recenti, una su Nature Reviews Genetics di Bansal et al . (Strategie di analisi statistica per studi di associazione che coinvolgono rare varianti. Nature Rev. Genet. 11, 773–785 (2010)) 1 e uno altrove 2, hanno esaminato l'area emergente di studi di associazione di varianti rare. Queste recensioni descrivono bene la progressione dagli studi di associazione per SNP comuni verso quelli per varianti rare. Vorremmo aggiungere a queste discussioni una strategia che è stata utilizzata da diversi gruppi per studi di associazione caso-controllo su varianti rare. Questa strategia è stata sviluppata indipendentemente dagli studi sull'associazione a livello del genoma (GWA) ed è in gran parte limitata alla genetica del cancro, e qui la chiamiamo screening di mutazione caso-controllo (CCMS).

Le idee che contribuiscono al CCMS sono le seguenti. In primo luogo, l'analisi del collegamento mostra che è possibile combinare prove da molte varianti di sequenza singolarmente molto rare nello stesso locus 3 . In secondo luogo, i test clinici sui geni di suscettibilità come il carcinoma mammario 1, esordio precoce ( BRCA1 ) e BRCA2 hanno dimostrato che i test possono essere basati sul sequenziamento anziché sulla genotipizzazione. In terzo luogo, la valutazione integrata delle varianti non classificate in BRCA1 e BRCA2 ha dimostrato che la valutazione in silico di varianti rare - attualmente sostituzioni missenso rare (rMS) - può essere utilizzata per classificare le varianti sulla base della gravità prevista senza tentare di dichiararle come deleterie contro neutro 4 . Infine, le lezioni tratte dagli studi GWA ci dicono che studi CCMS ben potenziati saranno grandi, di solito multicentrici e spesso multietnici, e quindi devono essere analizzati con metodi statistici che consentano le covariate.

Lo sviluppo di CCMS può essere rintracciato attraverso gli sforzi della comunità genetica per comprendere il contributo della variazione della sequenza eterozigote nella atassia telangiectasia mutata ( ATM ) al rischio di cancro al seno (Tabella 1). L'analisi dei dati ATM CCMS è iniziata con uno studio caso-controllo che ha utilizzato un test di somme alleliche di coorte limitato a varianti troncanti di proteine ​​e varianti che danneggiano chiaramente le giunzioni di giunzione (T + SJV) 5, Le analisi sono passate a una strategia su due fronti di analisi del pool di ATM T + SJV in una regressione logistica e pool di rMS in una seconda regressione logistica 6 . La sottigliezza in quest'ultimo approccio sta nel combinare tutti gli RMS in una singola variabile categorica che incorpora informazioni precedenti, come la conservazione delle sequenze, e classifica la gravità degli RMS da probabilmente dannosa a probabilmente benigna 4, 6 . Questa variabile viene facilmente valutata in un test di regressione logistica per tendenza, riducendo così al minimo il problema dei test multipli e adattando le covariate epidemiologiche. Riteniamo che questa forma di CCMS, rafforzata dal costante miglioramento dei metodi statistici 7, 8, sarà utile per identificare i geni che ospitano varianti che presentano un rischio intermedio, specialmente quelli in cui la maggior parte delle varianti patogene sono rare e riducono o ablano la funzione.

Tabella a grandezza naturale

Andare avanti, migliorare l'accuratezza e la portata dei metodi per prevedere la gravità della variante di sequenza è un obiettivo chiave. A tal fine, la valutazione critica dell'attività della comunità di interpretazione genomica illuminerà le capacità degli approcci attuali e ne informerà il loro ulteriore sviluppo. Un altro importante problema è che i metodi per predire la disfunzione genica devono essere sufficientemente trasparenti da consentire ad altri ricercatori di replicare prontamente le previsioni e giudicare gli effetti dei test multipli nascosti (che forse sono stati introdotti dalla previsione della gravità delle varianti di sequenza) sull'analisi dei dati CCMS.

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ULTERIORI INFORMAZIONI

  • Valutazione critica dell'interpretazione genomica